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Cancer Cell | 密歇根大学邹伟平团队发现SLC13A3赋予肿瘤细胞铁死亡抗性并削弱肿瘤免疫治疗疗效

发布时间：2025-05-09 05:07分类：无浏览：152评论：0

导读：免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中展现出显著的临床疗效，但多数患者对其无响应或产生治疗抗性。肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中如何逃避铁死亡，其机制仍待深入探究，其中代谢适应机...

免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中展现出显著的临床疗效，但多数患者对其无响应或产生治疗抗性。肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中如何逃避铁死亡，其机制仍待深入探究，其中代谢适应机制发挥着关键作用。但目前，肿瘤细胞如何利用代谢产物及其相关转运蛋白在免疫反应中的作用尚不明确。衣康酸是一种具有免疫调节作用的代谢物，其对肿瘤细胞的影响机制同样迷雾重重。

2024年，密歇根大学邹伟平团队在CancerCell上发表了题为 “Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance”的研究论文。此项研究表明，SLC13A3在多种肿瘤中高度且选择性表达，与ICB疗效和临床结果呈负相关。其作为肿瘤细胞中衣康酸的转运蛋白，可使肿瘤细胞摄取巨噬细胞来源的衣康酸，通过激活NRF2-SLC7A11轴赋予肿瘤细胞对铁死亡的抗性，进而促进肿瘤进展，降低肿瘤免疫力和ICB疗效。研究团队还发现了一种SLC13A3抑制剂（SLC13A3i），它能抑制肿瘤进展，提升ICB在小鼠模型中的有效性，且具备一定的安全性。这一发现揭示SLC13A3是一个有潜力的癌症治疗靶点，为开发针对SLC13A3阳性癌症的治疗策略提供了重要理论依据。

SLC13A3表达与ICB疗效及患者生存相关

通过对接受抗PD-1单抗治疗的转移性黑色素瘤患者队列、晚期肝细胞癌患者队列以及多种肿瘤类型患者队列的研究，发现肿瘤SLC13A3表达水平在不同队列中与ICB疗效和患者生存密切相关。在多个队列中，高表达的肿瘤SLC13A3与较差的ICB临床反应和患者总体生存相关，其表达水平在不同响应情况的患者中存在差异，且在多种癌症类型的数据分析中也得到类似结果，同时免疫组化染色等实验证实了SLC13A3在肿瘤细胞中的表达特征。

图1 SLC13A3表达与ICB疗效及患者生存相关

SLC13A3降低肿瘤免疫原性

为探究肿瘤SLC13A3在肿瘤免疫中的功能意义，研究团队构建了小鼠Slc13a3敲除肿瘤细胞系，结果显示其在多种肿瘤模型中导致肿瘤发展减缓。相反，恢复Slc13a3表达则促进肿瘤进展，同时伴随着肿瘤浸润IFNγ⁺ CD8⁺T细胞和TNFα⁺ CD4⁺细胞百分比的变化，单细胞RNA测序分析也显示相关细胞比例的改变。在免疫缺陷小鼠模型中的实验进一步证实了SLC13A3对肿瘤免疫原性的影响。

图2 SLC13A3降低肿瘤免疫原性

SLC13A3转运衣康酸保护肿瘤免受铁死亡

通过单细胞测序和基因富集分析发现，SLC13A3敲除肿瘤细胞中存在铁死亡抗性和NRF2基因特征的改变，且与细胞毒性T细胞和I型IFN信号相关。进一步实验表明，SLC13A3作为衣康酸转运蛋白，可将衣康酸转运进入肿瘤细胞，保护肿瘤细胞免受铁死亡诱导剂的影响，增加细胞内SLC7A11和NRF2的表达，从而赋予肿瘤细胞对铁死亡的抗性。

图3 SLC13A3转运衣康酸保护肿瘤免受铁死亡

衣康酸通过激活NRF2-SLC7A11轴保护肿瘤免受铁死亡

为探索衣康酸在肿瘤细胞内的作用机制，研究团队进行了RNA测序研究，发现衣康酸处理可富集NRF2通路，上调SLC7A11等基因表达，且呈剂量依赖性。进一步通过基因敲低实验证实了NRF2和SLC7A11在衣康酸诱导的铁死亡抗性中的关键作用，表明SLC13A3转运的衣康酸通过激活NRF2-SLC7A11轴保护肿瘤免受铁死亡。

图4 衣康酸通过激活NRF2-SLC7A11轴保护肿瘤免受铁死亡

衣康酸通过诱导铁死亡抗性促进肿瘤进展

为评估衣康酸诱导的铁死亡抗性在肿瘤进展中的作用，研究团队利用Acod1敲除小鼠模型，发现其肿瘤进展减缓，肿瘤细胞脂质ROS水平升高，铁死亡抑制剂可减弱这种差异。同时，研究表明肿瘤SLC13A3和SLC7A11在这一过程中发挥重要作用，巨噬细胞是肿瘤微环境中衣康酸的主要来源，其分泌的衣康酸可影响肿瘤细胞的铁死亡抗性和肿瘤进展。

图5 衣康酸通过诱导铁死亡抗性促进肿瘤进展

SLC13A3抑制剂治疗ICB耐药肿瘤并使肿瘤对铁死亡敏感

为克服由衣康酸-SLC13A3轴介导的肿瘤铁死亡抗性，研究团队基于结构模拟和分子对接分析，筛选出一种SLC13A3抑制剂（SLC13A3i）。SLC13A3i可抑制衣康酸转运，逆转衣康酸诱导的细胞死亡抗性，抑制肿瘤进展，并增强ICB在小鼠模型中的疗效，同时对小鼠的毒性评估显示其具有一定的安全性和耐受性，表明SLC13A3i有望成为治疗ICB耐药肿瘤的潜在药物。

图6 SLC13A3抑制剂治疗ICB耐药肿瘤并使肿瘤对铁死亡敏感

密歇根大学邹伟平团队的研究确定了SLC13A3-衣康酸轴在肿瘤免疫与铁死亡抗性中的关键作用机制，揭示了肿瘤细胞在免疫微环境中抵抗铁死亡的首个内源性机制。研究表明，肿瘤SLC13A3表达与ICB疗效及患者生存紧密相关，其在多种肿瘤中高表达且与不良预后相关。SLC13A3作为衣康酸转运蛋白，使肿瘤细胞摄取巨噬细胞来源的衣康酸，激活NRF2-SLC7A11轴，赋予肿瘤细胞对铁死亡的抗性，从而降低肿瘤免疫力和ICB疗效，促进肿瘤进展。研究还发现巨噬细胞是肿瘤微环境中衣康酸的主要来源。

此外，基于结构模拟和分子对接分析确定的SLC13A3抑制剂（SLC13A3i），可抑制衣康酸转运，治疗ICB耐药肿瘤，增强ICB有效性，且具有一定安全性。该研究揭示了SLC13A3-衣康酸轴在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，为治疗SLC13A3阳性癌症提供了新的潜在靶点和治疗策略。

图7 SLC13A3转运衣康酸赋予肿瘤铁死亡抗性示意图

云舟生物为该研究提供了用于实现SLC13A3过表达的慢病毒载体pLV[Exp]-EGFP:T2A:Puro-EF1A>mSlc13a3（VB900020-3273vgn）。研究人员将其转染到B16-F10和Yumm5.2细胞中，经过嘌呤霉素筛选，检测SLC13A3表达后用于体内实验。

参考文献

Lin H, Tison K, Du Y, Kirchhoff P, Kim C, Wang W, Yang H, Pitter M, Yu J, Liao P, Zhou J, Vatan L, Grove S, Wei S, Vigil T, Shah YM, Mortensen R, Kryczek I, Garmire L, Sivaccumar JP, Ramesh AK, Zhang N, An Z, Wang S, Zou W. Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance. Cancer Cell. 2024 Nov 1:S1535-6108(24)00398-2. doi: 10.1016/j.ccell.2024.10.010. Epub ahead of print. PMID: 39515327.

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