刷新认知！英国伦敦大学首次揭示阿尔茨海默病中Aβ生成的新源头
发布时间：2025-05-09 05:03分类： 无 浏览：41评论：0
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种严重影响全球老年人群体的神经退行性疾病，目前全球约有5000万患者，且这一数字正随着全球老龄化问题的加剧而不断上升。AD患者通常表现为记忆丧失、认知障碍、行为改变等症状，病程长且治疗手段有限。β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累是该疾病的早期关键标志，也是理解病理生理学和治疗的重要靶点。随着Aβ的逐渐积聚，患者的神经元和神经回路受到严重损害，导致认知和功能的衰退。
虽然目前普遍认为神经元是致病性Aβ的主要来源，但这一假设未经检验。近年来的转录组学研究表明，在人类AD组织和小鼠模型中，除了神经元外，小胶质细胞、星形胶质细胞以及少突胶质细胞也在AD中表现出显著变化。尤其是少突胶质细胞，不仅参与大脑的髓鞘生成，还能在特定情况下产生Aβ，而这与阿尔茨海默病的发生和发展密切相关。
为了确定大脑当中能够产生Aβ的细胞类型，作者通过对公开的人类单核RNA测序数据进行分析发现，少突胶质细胞中参与Aβ产生的核心基因（如APP、BACE1和γ-分泌酶复合物的组成部分，如PSEN1、PSEN2、NCSTN等）表达量显著升高，且这些基因的表达在少突胶质细胞中普遍高于大脑中其他细胞类型，包括神经元。进一步的蛋白质组学分析和免疫组织化学染色确认，少突胶质细胞不仅在基因层面具备生成Aβ的能力，蛋白质水平也含有所需的关键成分。
这些研究结果表明，少突胶质细胞在Aβ生成过程中发挥了关键作用，挑战了长期以来认为Aβ主要由神经元产生的观点。因此，研究人员推测，少突胶质细胞可能是Aβ生成的重要来源之一。这一发现为我们理解少突胶质细胞在AD中的潜在作用提供了新视角，尤其是在AD的病理背景下，少突胶质细胞可能通过生成Aβ参与疾病进展。
通过对人类散发性阿尔茨海默病（sAD）患者的大脑后期组织进行RNAscope原位杂交和免疫组织化学分析，研究发现AD患者的少突胶质细胞数量显著增多，且约80%的少突胶质细胞具备产生Aβ的能力。具体来说，这些能够产生Aβ的少突胶质细胞主要集中在大脑皮层的第5和第6层。与健康对照组相比，AD患者的大脑中少突胶质细胞数量增多，而其他细胞类型（尤其是神经元）数量没有发生类似变化。
这一结果表明这与AD的病理发展密切相关，提示少突胶质细胞在AD的早期阶段可能通过产生Aβ对疾病的进展起到重要的推动作用。
为了进一步验证少突胶质细胞是否会产生、如何产生Aβ，以及产生的Aβ的类型，研究者采用了人类诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的少突胶质细胞模型。通过诱导带有AD家族性突变（如PSEN1）的iPSCs，成功分化出少突胶质细胞，并发现这些iPSC衍生的少突胶质细胞在培养过程中能够显著产生Aβ。更进一步的分析表明，Aβ的生成依赖于β-分泌酶（BACE1）的活性，使用BACE1抑制剂（如NB-360）能显著减少Aβ的生成，这表明Aβ产生过程依赖于BACE1的酶促作用。
通过这些iPSC衍生的少突胶质细胞模型，研究不仅验证了少突胶质细胞在AD中的Aβ产生能力，还发现少突胶质细胞生成的Aβ量明显高于相同细胞系的神经元，且Aβ42/40的比例更高，生成的可溶性Aβ聚集体也更多。这一发现进一步证明，少突胶质细胞是Aβ的一个重要来源，为通过改变少突胶质细胞功能来干预AD提供了实验支持。
研究人员使用了AppNL-G-F小鼠模型，直接研究在体内少突胶质细胞来源的Aβ在斑块形成中的作用。该模型能够在脑内生成Aβ斑块，成为研究Aβ积累与神经退行性疾病关系的重要工具。研究人员通过特异性敲除小鼠中少突胶质细胞中的BACE1基因，成功减少了少突胶质细胞对Aβ的产生，并观察了Aβ斑块的变化。
研究结果表明，抑制少突胶质细胞中的Aβ产生后，皮质区域（包括视觉、回溯皮层和运动皮层）Aβ斑块的数量减少了约25%。特别是在回溯皮层的5/6层，斑块面积减少更为显著，而在海马CA1区和胼胝体也表现出类似的趋势。相比之下，当神经元中特异性敲除BACE1时，几乎完全消除了皮质内的Aβ斑块，显示出神经元在Aβ生成中的主导作用。
在进一步的实验中，研究团队验证了通过抑制少突胶质细胞Aβ产生对神经功能恢复的效果。在AppNL-G-F小鼠模型中，研究人员通过特异性敲除BACE1基因，成功抑制了少突胶质细胞的Aβ产生，并观察到神经元发放活动得到了显著恢复，尤其是在皮层区域的神经活动恢复至接近健康小鼠的水平。此结果表明，少突胶质细胞来源的Aβ在AD早期神经元的过度兴奋中扮演着关键角色，抑制Aβ的生成能够有效恢复正常的神经功能。
此外，在3个月大的清醒小鼠中进行的实验中，通过少突胶质细胞特异性敲除BACE1，研究人员消除了AppNL-G-F小鼠早期的神经元过度活跃表型，恢复了神经元的放电水平和时间结构。进一步实验表明，当向野生型小鼠回溯皮层注射含有可溶性Aβ聚集体的人类fAD iPSC衍生少突胶质细胞条件培养基时，神经元的放电率显著增加。然而，注射经过免疫去除Aβ或BACE1抑制剂处理的少突胶质细胞培养基，则未见此效应。
本研究聚焦于阿尔茨海默病（AD）中的少突胶质细胞及其与β-淀粉样蛋白（Aβ）产生的关系。长期以来，Aβ被认为主要由神经元产生，但本文挑战了这一传统观点，通过多种实验方法揭示了少突胶质细胞在Aβ生成中的重要作用。
图6 跨膜蛋白APP在少突胶质细胞中依次被β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶（PSEN1/2）切割，导致特定的高Aβ42/40比率。释放的Aβ肽具有聚集成寡聚体的能力，这可能导致突触功能障碍，并伴随神经元的过度活跃
作者通过转录组分析、免疫组织化学染色以及iPSC衍生的细胞实验，证实少突胶质细胞不仅具有生成Aβ的潜力，而且在AD患者的大脑中，这些细胞的数量和Aβ生成能力都有所增加。此外，本文进一步探讨了通过抑制少突胶质细胞Aβ生成来恢复AD小鼠模型中的神经功能异常，证明了少突胶质细胞来源的Aβ在AD早期的神经元过度兴奋和功能障碍中起着关键作用。
这些研究结果为AD的治疗提供了新的视角，即通过靶向少突胶质细胞中的Aβ生成，有望开发出新的治疗策略。
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